重案六组接到上级通知，全体出动拦截国际毒贩代号毒花的毒品交易。然而，行动中由于疏忽，导致原重案六组组员韩丽牺牲，毒花逃脱。重案六组因此受到通报批评，士气低落。
此时，陈雪从监狱刑满释放，十六枪案的真相仍未查清。佟林带领组员重新审视这起旧案，在艰难的调查中，他们不断遭遇各种阻碍和威胁。但重案六组没有放弃，通过抽丝剥茧，终于找到了关键证据，使得陈雪再次落入法网。
在追查案件的过程中，穿插了绑架惊魂、命案突发、爆炸危机、拐卖谜团、诈骗漩涡等与主线剧情无关但同样精彩的案件。重案六组在处理这些案件的同时，也没有放松对毒贩的追踪。
重案六组的新成员杨璐、李少成、王勇和周志斌在案件侦破过程中发挥了各自的特长。王勇凭借散打冠军的身手多次在危急时刻制敌，杨璐心思细腻为案件提供了新的思路，李少成踏实勤奋不放过任何一个细节，周志斌机智灵活与犯罪分子巧妙周旋。
最终，在与毒贩的激烈较量中，重案六组成功抓获毒花，彻底捣毁了这个国际贩毒组织，捍卫了正义。
